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教室について

高血圧・循環調節・自律神経機能研究室

主要なテーマと関連論文


1. 基礎研究:高血圧や心不全における交感神経系活性化の機序解明及び治療戦略
2. 臨床研究:循環器疾患患者における血管内皮機能異常や血圧心拍変動周波数解析・動脈圧受容器反射機能測定による循環調節異常の解明及び治療法の開発
3. 大学の使命、軸を持った研究:最近の研究〜新たな展開へ

1. 基礎研究:高血圧や心不全における交感神経系活性化の機序解明及び治療戦略


主任研究者は心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)が圧反射を修飾することを示し、以後、臨床現場で心不全に対する治療薬として登場したANPが反射性頻脈を生じにくい機序を解明した。神経性調節異常の解明において、血圧・交感神経活動を規定する心血管中枢の役割についての検討は避けられない。従って、心血管中枢の交感神経活動制御に関する基礎研究を行い、同部位が規定する交感神経活動が、末梢血管で重要な役割を果たしているアンジオテンシンII(Ang II)や一酸化窒素(NO)によって修飾されることを明らかにした。これらの成果は他の研究者たちによって追試され、脳内Ang IIやNOの役割に関する研究が広まりその重要性に関する認識は確立した。

基礎研究成果の臨床応用さらに、新たな循環調節研究として、遺伝子・分子レベルからin vivoにおける機能解析に至るまでの一連の研究が必要である。そこで、世界で最初に脳内局所へ特定の遺伝子を発現させることによって特定の物質・蛋白の産生を増加させ、テレメトリー法を用いて無麻酔覚醒下で血圧・心拍数・交感神経活動・心機能を観察する手法を確立し、同手法を用いて脳内に存在するNO、活性酸素、Rho/Rho-kinase系の役割について研究を行ってきた。その結果、動脈圧受容器反射経路における延髄孤束核や心血管中枢である頭側延髄腹外側野において、NOの低下やAT1受容体を介した活性酸素種の増加・Rho/Rho-kinase系の活性化が急性反応だけではなく慢性的に交感神経活動を活性化し、高血圧や心不全の病態に極めて深く関与していることを明らかにした。以上の成績により「脳が循環器疾患の重要な原因である」という新たな概念を提唱したことになった。このことは世界の研究者たちの注目を浴び、同手法を用いた高血圧・心不全などの病態をターゲットとした循環調節研究が広まる先駆けとなり、新たな研究分野を開拓することになった。その結果、2000年以後に発表した関連論文のCitation Indexは比較的新しいにもかかわらず併せて数百に上っている (主任研究者のh-index 37)。さらに、2006年福岡で開催された国際高血圧学会ではシンポジウムを自ら開催した。


関連業績(2000年以降で主なもの)
  1. *Ito K, *Hirooka Y, Matsukawa R, Nakano M, Sunagawa K. Decreased sigma-1 receptor contributes to the relationship between heart failure and depression. Cardiovasc Res 93(1): 33-40, 2012.
  2. Nishihara M, *Hirooka Y, Matsukawa R, Kishi T, Sunagawa K. Oxidative stress in the rostral ventrolateral medulla modulates excitatory and inhibitory inputs in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 30(1): 97-106, 2012.
  3. Matsukawa R, *Hirooka Y, Nishihara M, Ito K, Sunagawa K. Neuregulin-1/ErbB signaling in rostral ventrolateral medulla is involved in blood pressure regulation as an antihypertensive system. J Hypertens 29(9): 1735-1742, 2011.
  4. Ogawa K, *Hirooka Y, Kishi T, Sunagawa K. Brain AT1 receptor activates the sympathetic nervous system through toll-like receptor 4 in mice with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 58(5): 543-549, 2011.
  5. Hirooka Y, Kishi T, Sakai K, Takeshita A, Sunagawa K. Imbalance of central nitric oxide and reactive oxygen species in the regulation of sympathetic activity and neural mechanisms of hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300: R818-R826, 2011.
  6. Hirooka Y. Oxidative stress in the cardiovascular center has a pivotal role in the sympathetic activation in hypertension. Hypertens Res 34: 407-412, 2011.
  7. Hirooka Y, Sagara Y, Kishi T, Sunagawa K. Oxidative stress and central cardiovascular regulation: pathogenesis of hypertension and therapeutic aspects. Circ J 74:827-835, 2010.
  8. Hirooka Y. Brain perivascular macrophages and central sympathetic activation after myocardial infarction: heart and brain interaction. (Editorial Commentary) Hypertension 55:610-611, 2010.
  9. Kishi T, Hirooka Y, Konno S, Ogawa K, Sunagawa K. Angiotensin II type 1 receptor-activated caspase-3 through ras/mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase in the rostral ventrolateral medulla is involved in sympathoexcitation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension 55:291-297, 2010.
  10. Kishi T, Hirooka Y, Konno S, Sunagawa K. Sympathoinhibition induced by centrally administered atorvastatin is associated with alteration of NAD(P)H and Mn superoxide dismutase activity in rostral ventrolateral medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 55:184-190, 2010.
  11. Araki S, Hirooka Y, Kishi T, Yasukawa K, Utsumi H, Sunagawa K. Olmesartan reduces oxidative stress in the brain of stroke-prone spontaneously hypertensive rats assessed by an in vivo ESR method. Hypertens Res 32:1091-1096, 2009.
  12. Kudo H, Kai H, Kajimoyto H, Koga M, Takayama N, Mori T, Ikeda A, Yasuoka S, Anegawa T, Mifune H, Kato S, Hirooka Y, Imaizumi T. Exaggerated blood pressure variability superimposed on hypertension aggravates cardiac remodeling in rats via angiotensin II system-mediated chronic inflammation. Hypertension 54:832-838, 2009.
  13. Ito K, Hirooka Y, Sunagawa K. Acquisition of brain Na sensitivity contributes to salt-induced sympathoexcitation and cardiac dysfunction in mice with pressure overload.. Circ Res 104:1004-1011, 2009.
  14. Konno S, Hirooka Y, Araki S, Koga Y, Kishi T, Sunagawa K. Azelnidipine decreases sympathetic nerve activity via antioxidant effect in the rostral ventrolateral medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 52:555-560, 2008.

  15. Nozoe M, Hirooka Y, Koga Y, Araki S, Konno S, Kishi T, Ide T, Sunagawa K. Mitochondria-derived reactive oxygen species mediate sympathoexcitation induced by angiotensin II in the rostral ventrolateral medulla. J Hypertens 26: 2176-2184, 2008.

  16. Koga Y, Hirooka Y, Araki S, Nozoe M, Kishi T, Sunagawa K. High salt intake enhances blood pressure increase during development of hypertension via oxidative stress in rostral ventrolateral medulla of spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res 31:2075-2083, 2008.
  17. Ito K, Kimura Y, Hirooka Y, Sagara Y, Sunagawa K. Activation of Rho-kinase in the brainstem enhances sympathetic drive in mice with heart failure. Auton Neurosci 142:77-81, 2008.
  18. Hirooka Y. Role of reactive oxygen species in brainstem in neural mechanisms of hypertension. Auton Neurosci 142:20-24, 2008.
  19. Tsutsumi T, Ide T, Yamato M, Kudou W, Andou M, Hirooka Y, Utsumi H, Tsutsui H, Sunagawa K. Modulation of the myocardial redox state by vagal nerve stimulation after experimental myocardial infarction. Cardiovasc Res 77:713-721, 2007.
  20. Nozoe M, Hirooka Y, Koga Y, Sagara Y, Kishi T, John FE, Sunagawa K. Inhibition of Rac-1-derived reactive oxygen species in NTS decreases blood pressure and heart rate in stroke-prone SHR. Hypertension 50:62-68, 2007.
  21. Sagara Y, Hirooka Y, Nozoe M, Ito K, Kimura Y, Sunagawa K. Pressor response induced by central angiotensin II is mediated by activation of Rho/Rho-kinase pathway via AT1 receptors. J Hypertens 25: 399-406, 2007.
  22. Ito K, Hirooka Y, Kimura Y, Sagara Y, Sunagawa K. Ovariectomy augments hypertension through Rho-kinase activation in the brain stem in female spontaneously hypertensive rats. Hypertension 48: 651-657, 2006.
  23. Hirooka Y. Localized gene transfer and its application for the study of central cardiovascular control. Auton Neurosci 126-127: 120-129, 2006.
  24. Hirooka Y, Shigematsu H, Kishi T, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A, Sunagawa K. Overexpression of eNOS in the brainstem reduces enhanced sympathetic drive in mice with myocardial infarction. Am J Physiol 289: H2159-H2166, 2005.
  25. Sakai K, Hirooka Y, Hori N, Kimura Y, Sagara Y, Shimokawa H, Takeshita A, Sunagawa K. Inhibition of Rho-kinase in the nucleus tractus solitarius enhances glutamate sensitivity in rats. Hypertension 46: 360-365, 2005.
  26. Kimura Y, Hirooka Y, Sagara Y, Ito K, Kishi T, Shimokawa H, Takeshita A, Sunagawa K. Overexpression of inducible nitric oxide synthase in rostral ventrolateral medulla causes hypertension and sympathoexcitation via an increase in oxidative stress. Circ Res 96: 252-260, 2005.
  27. Kishi T, Hirooka Y, Kimura Y, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A. Increased reactive oxygen species in rostral ventrolateral medulla contribute to neural mechanisms of hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Circulation 109: 2357-2362, 2004.
  28. Ito K, Hirooka Y, Sagara Y, Kimura Y, Kaibuchi K, Shimokawa H, Takeshita A, Sunagawa K. Inhibition of Rho-kinase in the brainstem augments baroreflex control of heart rate in rats. Hypertension 44: 478-483, 2004.
  29. Ito K, Hirooka Y, Kishi T, Kimura Y, Kaibuchi K, Shimokawa H, Takeshita A. Rho/Rho-kinase pathway in the brainstem contributes to hypertension caused by chronic nitric oxide synthase inhibition. Hypertension 43: 156-162, 2004.
  30. Hirooka Y. Adenovirus-mediated gene transfer into the brain stem to examine cardiovascular function: Role of nitric oxide and Rho-kinase. Prog Biophys Mol Biol 84: 233-249, 2004.
  31. Kishi T, Hirooka Y, Mukai Y, Shimokawa H, Takeshita A. Atorvastatin causes depressor and sympatho-inhibitory effects with upregulation of nitric oxide synthases in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 21: 379-386, 2003.
  32. Kishi T, Hirooka Y, Kimura Y, Sakai K, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A. Overexpression of eNOS in RVLM improves the impaired baroreflex control of heart rate in SHRSP. Hypertension 41: 255-260, 2003.
  33. Ito K, Hirooka Y, Sakai K, Kishi T, Kaibuchi K, Shimokawa H, Takeshita A. Rho/Rho-kinase pathway in brain stem contributes to blood pressure regulation via sympathetic nervous system: possible involvement in neural mechanisms of hypertension. Circ Res 92: 1337-1343, 2003.
  34. Kishi T, Hirooka Y, Ito K, Sakai K, Shimokawa H, Takeshita A. Cardiovascular effects of overexpression of endothelial nitric oxide synthase in the rostral ventrolateral medulla in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension 39: 264-268, 2002.
  35. Kishi T, Hirooka Y, Sakai K, Shigematsu H, Shimokawa H, Takeshita A. Overexpression of eNOS in the RVLM causes hypotension and bradycardia via GABA release. Hypertension 38: 896-901, 2001.
  36. Sakai K, Hirooka Y, Matsuo I, Eshima K, Shigematsu H, Shimokawa H, Takeshita A. Overexpression of eNOS in NTS causes hypotension and bradycardia in vivo. Hypertension 36: 1023-1028, 2000.
1. 基礎研究:高血圧や心不全における交感神経系活性化の機序解明及び治療戦略
2. 臨床研究:循環器疾患患者における血管内皮機能異常や血圧心拍変動周波数解析・動脈圧受容器反射機能測定による循環調節異常の解明及び治療法の開発
3. 大学の使命、軸を持った研究:最近の研究〜新たな展開へ

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