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スタッフ紹介

講師


得能 智武
研究教育活動等報告書データベース
平成9年卒
得能智武 ●主な研究テーマ
  1. 損傷組織の再生、修復
  2. 動脈硬化の機序と血管平滑筋細胞増殖の制御
  3. 冠動脈疾患におけるカテーテル治療
  4. 重症慢性心不全における心臓再同期療法
以上に関する、基礎および、臨床研究
●コメント
血管における転写因子の機能解析に始まり、動脈硬化進展予防や治療、そして虚血傷害組織の再生、修復を目指して臨床および研究を行っております。個々の病態に合わせた最適な医療の提供と、臨床に直結する基礎研究を心がけています。

研究概要

損傷組織の再生、修復
組織の修復に有用といわれる増殖因子の一つとして、IGF-1(インスリン様成長因子)があげられる。多くの研究室で、筋肉や神経、軟骨などの修復に活用されているが、局所に留めることが難しく、効果が持続しないことが問題である。IGF-1という増殖因子は細胞の肥大や増殖を促し、細胞のアポトーシスを抑制することが知られている。一方で全身投与においては前立腺がんなど、がん細胞の増殖促進作用もあり、局所的な使用が勧められるタンパク質である。ただ、局所的な注入でも、IGF-1は組織中への浸透速度が速いため、一か所に留めておくことは難しく、効果も期待できない。そこで、IGF-1の変異たんぱくを作成(図1)、精製し、局所において細胞表面に結合することのできるIGF-1を開発した(主要原著論文3)。この変異たんぱくはへパリン結合ドメインを備えたIGF-1であり、細胞表面の負に荷電したへパラン硫酸に結合することができる(図2)。へパリン結合ドメインはHBEGFなど一部の成長因子が備えているものである。この手法により、IGF-1の作用を組織傷害部位の局所において使用することに成功した。
図
動脈硬化の機序と血管平滑筋細胞増殖の制御

動脈硬化および、血管傷害後の新生内膜増殖の機序について、培養血管平滑筋細胞とラットの頸動脈を使用した動物実験により検討した。我々は、培養血管平滑筋細胞において、アンギオテンシンIIやトロンビンなど強力な増殖促進作用の刺激により活性化されるタンパク質の1つとして、cAMP response element(CRE) binding protein (CREB)を報告した。活性化したCREBは、インターロイキン6やc-fosの発現を亢進させ、DNA合成、蛋白合成を促進した。また逆にCREBのdominant negative変異体を過剰発現させるとアポトーシスが誘導された。in vivoにおいては、ラット頸動脈のバルーン傷害モデルを使用した。バルーン傷害直後にCREBのdominant negative変異体を組み込んだアデノウイルスを感染させた群では、新生内膜形成が33.8%抑制(内膜と中膜の面積比より算出)された。また中膜のアポトーシス細胞の割合が55.4%と有意な増加を示した(コントロール群:25.4%)。これらのことから、CREBは血管平滑筋細胞増殖を強く促進し、CREBの抑制により、アポトーシスが誘導され、バルーン傷害モデルにおいて、新生内膜形成を抑制できることが確認された。以上のことから、CREBが動脈硬化治療における新たな標的遺伝子となる可能性を示した。

研究業績

主要原著論文
  1. Sadamatsu K, Tashiro H, Yoshida K, Shikada T, Iwamoto K, Morishige K, Yoshidomi Y, Tokunou T, Tanaka H. Acute effects of isosorbide dinitrate and nicorandil on the coronary slow flow phenomenon. Am J Cardiovasc Drugs. 10(3):203-8, 2010.
  2. Padin-Iruegas ME, Misao Y, Davis ME, Segers VF, Esposito G, Tokunou T, Urbanek K, Hosoda T, Rota M, Anversa P, Leri A, Lee RT, Kajstura J. Cardiac progenitor cells and biotinylated insulin-like growth factor-1 nanofibers improve endogenous and exogenous myocardial regeneration after infarction. Circulation. 120(10):831-834, 2009.
  3. Tokunou T, Miller R, Patwari P, Davis ME, Segers VFM, Grodzinsky AJ, Lee RT. Engineering Insulin-like Growth Factor-1 for Local Delivery.FASEB J. 22(6):1886-93, 2008.
  4. Segers VFM, Tokunou T, Higgins LJ, MacGillivray C, Gannon J, Lee RT. Local Delivery of Protease-Resistant Stromal Cell Derived Factor-1 for Stem Cell Recruitment After Myocardial Infarction. Circulation. 116:1683-1692, 2007.
  5. Fukuyama K, Ichiki T, Ono H, Tokunou T, Iino N, Masuda S, Ohtsubo H, Takeshita A. cAMP-response element-binding protein mediates prostaglandin F2alpha-induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 338:910-918, 2005.
  6. Ichiki T*, Tokunou T*(equal contribution), Fukuyama K, Iino N, Masuda S, Takeshita A.15-Deoxy-Delta 12,14-prostaglandin J2 and thiazolidinediones transactivate epidermal growth factor and platelet-derived growth factor receptors in vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 323:402-408, 2004.
  7. Tokunou T, Shibata R, Kai H, Ichiki T, Morisaki T, Fukuyama K, Ono H, Iino N, Masuda S, Shimokawa H, Egashira K, Imaizumi T, Takeshita A. Apoptosis induced by inhibition of cyclic AMP response element-binding protein in vascular smooth muscle cells. Circulation. 108(10):1246-52, 2003.
  8. Tokunou T, Ichiki T, Takeda K, Funakoshi Y, Iino N, Shimokawa H, Egashira K, Takeshita A. Thrombin induces interleukin-6 expression through the cAMP response element in vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(11):1759-63, 2001.
  9. Tokunou T, Ichiki T, Takeda K, Funakoshi Y, Iino N, Takeshita A. cAMP response element-binding protein mediates thrombin-induced proliferation of vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(11):1764-9, 2001.
  10. Ichiki T, Tokunou T, Fukuyama K, Iino N, Masuda S, Takeshita A. Cyclic AMP response element-binding protein mediates reactive oxygen species-induced c-fos expression. Hypertension. 42(2):177-83, 2003.
  11. Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, Iino N, Egashira K, Shimokawa H, Hirano K, Kanaide H, Takeshita A. Downregulation of angiotensin II type 1 receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(12):1896-901, 2001.
  12. Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, Funakoshi Y, Ito K, Iino N, Takeshita A. Reactive oxygen species-mediated homologous downregulation of angiotensin II type 1 receptor mRNA by angiotensin II. Hypertension. 37(2 Part 2):535-40, 2001.
  13. Takeda K, Ichiki T, Tokunou T, Iino N, Takeshita A. 15-Deoxy-delta 12,14-prostaglandin J2 and thiazolidinediones activate the MEK/ERK pathway through phosphatidylinositol 3-kinase in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 276(52):48950-5, 2001.
  14. Takeda K, Ichiki T, Tokunou T, Iino N, Fujii S, Kitabatake A, Shimokawa H, Takeshita A. Critical role of Rho-kinase and MEK/ERK pathways for angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor type-1 gene expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(5):868-73, 2001.
  15. Takeda K, Ichiki T, Tokunou T, Funakoshi Y, Iino N, Hirano K, Kanaide H, Takeshita A. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators downregulate angiotensin II type 1 receptor in vascular smooth muscle cells. Circulation. 102(15):1834-9, 2000.
  16. Fukuyama K, Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, Iino N, Masuda S, Ishibashi M, Egashira K, Shimokawa H, Hirano K, Kanaide H, Takeshita A. Downregulation of vascular angiotensin II type 1 receptor by thyroid hormone. Hypertension. 41(3):598-603, 2003.
  17. Funakoshi Y, Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, Iino N, Takeshita A. Critical  role of cAMP-response  element-binding  protein  for angiotensin II-induced  hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 277(21):18710-7, 2002.
  18. 得能智武、市来俊弘、甲斐久史、今泉勉、竹下彰:血管平滑筋細胞の増殖と肥大におけるcAMP反応性配列結合蛋白(CREB)の役割. 血圧. 9:315-318, 2002.
主要学会発表
  1. 得能智武:新規IGF-1(インスリン様成長因子)の合成と組織修復への応用, 第2回Cardiocascular Research Frontier研究会(2010年2月20日、東京)
  2. 得能智武、市来俊弘、砂川賢二:新規IGF-1(インスリン様成長因子)の合成と組織修復への応用, 第6回Cardiovascular Translational Research Conference(2010年2月13日、福岡市)
  3. 得能智武、竹本真生、向井靖、井上修二朗、加治良一、樗木晶子、砂川賢二:En siteが有用であった三尖弁輪起源VPC/VTの2症例, 第10回先端不整脈研究会(2009年10月2日、北九州市)
  4. 得能智武、吉富有哉、田中玄紀、吉田敬規、林田潔、貞松研二:左前下行枝の造影遅延を認めたタコつぼ型心筋症再発の一例. 第57回日本心臓病学会学術集会(2009年9月18-20日、札幌), 日本心臓病学会誌;4 (Suppl I):439, 2009.
  5. Tokunou T, Davis ME, Segers VF, Hakuno D, Hsieh PC, Lee RT. Engineering a new insulin-like growth factor-1 protein for embryonic stem cell therapy. The 79th Annual Scientific Meeting of the American Heart Association. November 12-15, 2006. Chicago, USA.
  6. Tokunou T, Miller R, Patwari P, Davis ME, Lee RT, Grodzinsky AJ. A Novel IGF-1 Protein for Cartilage Delivery. The 54th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society. March 2-5, 2008. San Francisco, USA.
  7. Segers VFM, Tokunou T, MacGillivray C, Gannon J, Higgins L, Lee RT. Intramyocardial delivery of protease-resistant Stromal cell derived factor-1 with self-assembling peptide nanofibers European Society of Cardiology Congress 2007. September1-5, 2007. Vienna, Austria.
  8. Segers VF, Loffredo F, Tokunou T, Higgins LJ, MacGillivray C, Gannon J, Lee RT. Intramyocardial Delivery of Protease-resistant Stromal Cell Derived Factor-1 by Self-assembling Peptide Nanofibers, The 80th Annual Scientific Meeting of the American Heart Association. November 4-7, 2007. Orlando, USA.
  9. Tokunou T, Kai H, Ichiki T, Takeshita A. Apoptosis induced by inhibition of cAMP response element-binding protein in vascular smooth muscle cells. The 75th Annual Scientific Meeting of the American Heart Association (November 17-20, 2002, Chicago, USA).
  10. Tokunou T, Ichiki T, Takeda K, Takeshita A, cAMP response element binding protein regulates proliferation and survival of vascular smooth muscle cells. 第66回日本循環器学会総会(札幌:4月、2002)Jpn Circ J. 66(Suppl I):121, 2002.
  11. Tokunou T, Ichiki T, Takeda K, Takeshita A, Thrombin induced Interleukin-6 expression through cAMP response element in vascular smooth muscle cells. 第66回日本循環器学会総会(札幌:4月、2002)Jpn Circ J. 66(Suppl I):220, 2002.
  12. Tokunou T, Ichiki T, Takeda K, Takeshita A, Apoptosis induced by suppression of cAMP response element binding protein (CREB) function in vascular smooth muscle cells. 第65回日本循環器学会総会(京都:3月、2001)Jpn Circ J. 65(Suppl I-A):244, 2001.
  13. Tokunou T, Ichiki T, Funakoshi Y, Takeda K, Takeshita A. A critical role of cAMP response element binding protein (CREB) in the thrombin-induced proliferation of vascular smooth muscle cells. 第65回日本循環器学会総会(京都:3月、2001)Jpn Circ J. 65(Suppl I-A):523, 2001.
  14. 得能智武、市来俊弘、甲斐久史、今泉勉、竹下彰:血管平滑筋細胞の増殖と肥大におけるcAMP反応性配列結合蛋白(CREB)の役割. 第10回分子高血圧研究会(東京、9月29日、2001).
海外渡航状況、海外での教育研究歴
ハーバード大学ブリガムウイメンズ病院・循環器内科, USA, 2005. 09. ~2008. 08.
研究資金 科学研究費補助金の採択状況
下肢虚血、皮膚損傷後の治癒促進療法(2010)
受賞歴
The Banyu-Merck Fellowship Award, Banyu-Merck, 2005
Faculty of 1000 Biology, 2008
所属学会名
日本内科学会
日本循環器学会
日本心臓病学会
日本心血管インターベンション治療学会
日本不整脈学会
日本心臓リハビリテーション学会
日本再生医療学会

 

臨床医資格
日本循環器学会、専門医
日本内科学会、認定医
医師免許取得 1997年

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