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スタッフ紹介

講師


岸 拓弥
研究教育活動等報告書データベース
平成9年卒
岸拓弥 ●主な研究テーマ
  1. 脳を中心とした生体動的恒常性維持システムの解明
    〜生命のセットポイントは何か?〜
  2. 交感神経活性化の脳内機序
  3. 脳をターゲットとした循環器疾患治療法開発
  4. 肺高血圧症
●コメント

循環・呼吸・代謝・免疫など生命維持に不可欠なシステムの調節は、脳を中心として神経性および液性因子で多臓器が連環をとりながらダイナミックに行われている。心不全をはじめとして循環器疾患は、その各システムおよびシステム連環の異常により生体動的恒常性維持が破綻した状態であると考えている。脳内異常のmolecular physiologyを用いた解明からシステムエンジニアリングを用いた解明まで駆使し、生命のセットポイントに迫るべく研究を行っている。


研究テーマ

  1. 脳を中心とした生体動的恒常性維持システムの解明
    〜生命のセットポイントは何か?〜

     循環・呼吸・代謝・免疫など生命維持に不可欠なシステムの調節は、脳を中心として神経性および液性因子で心臓・血管・腎臓・肺・消化器・膵臓・脾臓など多臓器が連環をとりながらダイナミックに行われている。例えば血圧と交感神経は、短期的には圧受容器反射によりネガティブフィードバックの調節をうけ、長期的な血圧は腎臓での圧利尿関係で決定されるが、そこに交感神経や圧受容器反射も大きく関係していると考えられる。呼吸も、化学受容器反射により脳と肺が連環している。メタボリックシンドロームなど代謝調節異常や免疫が循環器疾患と深く関与していることも明らかになってき
    ている。すなわち、心不全をはじめとして循環器疾患は、その各システムおよびシステム連環の異常により生体動的恒常性維持が破綻した状態であると考えている。従来行ってきた脳内異常のmolecular physiologyを用いた解明から、当教室が世界をリードしているシステムエンジニアリング理論を用いた解明まで駆使し、「何を維持することが生きているということなのか?」という生命のセットポイントに迫る研究を行っている。さらには、システム自体をupgradeするイメージの治療やバイオニックブレインを用いる、革新的抜本的な循環器疾患治療の開発を目指している。

  2. 交感神経活性化の脳内機序解明

     高血圧や心不全の原因は過剰かつ不適切な交感神経活性化であり、交感神経活動を規定しているのは「脳」、特に脳延髄にある頭側延髄腹外側野(RVLM)である。このRVLMの研究を大学院時以来一貫して行っており、この領域では世界のtop runnerの一人である。世界で初めてRVLM局所への遺伝子導入やRVLM局所での活性酸素種測定に成功し、これまで以下のことを明らかにした。

    (1)RVLM内の一酸化窒素はGABA産生を介して交感神経を抑制し、RVLM内一酸化窒素の低下が高血圧の原因になっている( Hypertension 2001, 2002, 2003)
    (2)RVLM内のAT1受容体により産生される活性酸素種が交感神経を活性化し、RVLM局所へのMnSOD遺伝子導入により高血圧ラットの血圧・交感神経は正常化する。さらに、RVLM内活性酸素種はRas/MAPK系活性からアポトーシス誘導を介して交感神経活動を活性化している(Circulation 2004, Hypertension 2010)。また、心不全においてRVLM内のAT1受容体がTLR4受容体を介した炎症機転の活性化により交感神経活動を活性化している(J Cardiovasc Pharmacol 2011)
    (3)高血圧および心不全ラットのRVLM内ではneuronではなくastrocyteのアポトーシスが増加しており、astrocyteのRVLMへの自家移植により交感神経抑制を介して高血圧・心不全の予後が改善する(AHA Scientific Sessions2010, 2011, 2012)
  3. 現在は、交感神経活動亢進の機序におけるRVLMでの neuron-astrocyte uncouplingとKeap1/Nrf2による酸化ストレス制御システム異常・慢性炎症・免疫異常の研究を行っている。

    現在は、交感神経活動亢進の機序におけるRVLMでの
    neuron-astrocyte uncouplingとKeap1/Nrf2による酸化ストレス制御システム異常・慢性炎症・免疫異常の研究を行っている。

  4. 脳をターゲットにした循環器疾患治療開発

     循環器疾患の原因は交感神経活動の過剰な活性化であることから、経口投与でRVLM内の活性酸素種抑制や一酸化窒素産生増加を可能にする薬剤は、「脳をターゲットにした循環器疾患治療」薬になりうる。そのような観点での検討で、スタチンやARB・Ca拮抗薬は、交感神経活動に対する作用や予後に対する効果がそれぞれの薬剤間で大きな違いがあることを明らかにしてきた(J Hypertens 2003、J Cardiovasc Pharmacol 2008, 2010、Circ J 2010、Hypertens Res 2012)。現在、そのメカニズムとして重要である脳血液関門の機能や血液―脳トランスポーターの研究を行っている。また、循環器系薬剤による認知機能や時差ボケの改善効果、さらには運動療法による脳内システム改善を介した交感神経抑制効果の研究も行っている。

  5. 静脈閉塞プレチスモグラフ法を用いたヒト血管内皮機能測定

     血管内皮機能を測定するゴールデンスタンダードである静脈閉塞性プレチスモグラフ法は、その煩雑さゆえに施行可能な施設が限られている。そのような現状のなか、倫理委員会の承認のもとで各種循環器疾患における静脈閉塞プレチスモグラフ法によるヒト血管内皮機能を測定してきた。慢性心不全患者における末梢血管の過収縮の機序にRho-kinaseが重要であることを世界で初めて示し(Circulation 2005)、メタボリックシンドローム患者における血管内皮機能悪化に対するARBの効果がクラスエフェクトではないことを報告した(J Hypertens 2012)。

主な受賞歴

日本循環器学会学術集会若手研究者優秀賞

日本循環器学会学術集会CPIS賞

日本高血圧学会学術賞

日本高血圧学会若手研究者優秀賞

成人血管病研究振興財団岡本研究若手奨励賞

高血圧関連疾患モデル学会尾崎賞

日本循環制御医学会山本道雄賞

日本NO学会若手研究者奨励賞

Neurocardiology Workshop優秀賞

交感神経とアンジオテンシンU研究会優秀賞

アクテリオンアカデミアプライズ

バイエル臨床血管機能研究助成優秀賞

International Society of Hypertension Travel Award

International Union of Physiological Science Student Prize

Experimental Biology Central Nervous System Young Investigator Award

Experimental Biology Neural Control & Autonomic Reguation Young Investigator Award

Experimental Biology Neural Control & Autonomic Reguation Recognition Research Award

American Heart Association BCVS International Travel Award

American Heart Association HBPRC New Investigator Award

US-Japan-Asia Dialogue on Cardiovascular Diseases Poster Award

研究業績

主要原著論文

57編(2001年〜、first authorで30編)、合計impact factor 183.857, 論文被引用本数 1310、h-index 21

  1. Kishi T. Role of oxidative stress and nitric oxide in rostral ventrolateral medulla on the regulation of sympathetic nerve activity. Hypertens Res (in press)
  2. Kishi T, Hirooka Y. Angiotesin II type 1 receptor in the brain causes hypertension with sympathoexcitaion in metabolic syndorome. Int J Hypertens 2013:406897, 2013.
  3. Shinohara K, Hirooka Y, Kishi T, Ogawa K, Sunagawa K. Reduction of NO-mediated GABA release is involved in rostral ventrolateral medulla of hypertensive rats. Circ J 76:2814-2812,2012.
  4. Kishi T. Exercise training plus calorie restriction cause synergistic protection against cognitive decline via up-regulation of BDNF in hippocampus of stroke-prone hypertensive rats. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc2012:6764-6767, 2012.
  5. Kishi T, Hirooka Y, Sunagawa K. Telmisartan improves cognitive function via upregulation of BDNF/TrkB in hippocampus of SHRSP. J Cardiol 60:489-494, 2012.
  6. Konno S, Hirooka Y, Kishi T, Sunagawa K. Telmisartan inbibits the sympathetic nerve activity through the reduction of oxidative stress in the RVLM of dietary-induced hypertensive rats. J Hypertens 30:1992-1999, 2012.
  7. Kishi T, Hirooka Y. Oxidative stress in the brain causes sympathoexcitation in cardiovascular diseases. Front Physiol 3:335, 2012.
  8. Kishi T, Hirooka Y. Abnormal sympathetic hyperactivity in chronic heart failure. Cardio Res Pract 2012:847172, 2012.
  9. Nishihara M, Hirooka Y, Kishi T, Sunagawa K. Different role of oxidative stress in paraventricular nucleus and rostral ventrolateral medulla in cardiovascular regulation in awake spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 30:1758-1765, 2012.
  10. Kishi T, Hirooka Y, Sunagawa K. Sympathoinhibition caused by orally administered telmisartan through blockade of AT1 receptor in rostral ventrolateral medulla of hypertensive rats. Hypertens Res 35:940-946, 2012.
  11. Shinohara K, Hirooka Y, Ogawa K, Kishi T, Yasukawa K, Utsumi H, Sunagawa K. Combination of olmesartan and azelnidipine inhibits sympathetic activity associated with reducing oxidative stress in the brain of hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 2012.
  12. Kishi T, Sunagawa K. Combination therapy of atorvastatin and amlodipine causes sympathoinhibition and improves the cognitive function of hypertensive rats. Circ J 76:1934-1941, 2012.
  13. Kishi T, Hirooka Y, Konno S, Sunagawa K. Angiotensin II receptor blockers improve endothelial dysfunction associated with sympathetic hyperactivity in metabolic syndrome. J Hypertens 30:1646-1655, 2012.
  14. Ogawa K, Hirooka Y, Shinohara K, Kishi T, Sunagawa K. Overexpression of manganese superoxide dismutase in rostral ventrolateral medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Int Heart J 53:193-198, 2012.
  15. Kishi T, Hirooka Y, Katsuki M, Ogawa K, Shinohara K, Isegawa K, Sunagawa K. Exercise training inhibits sympathetic nerve activity via blockade of AT1 receptor in the rostral ventrolateral medulla of hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 34:278-283, 2012.
  16. Kishi T. Heart failure as an autonomic nervous system dysfunction. J Cardiol 59: 117-122, 2012.
  17. Nishihara M, Hirooka Y, Matsukawa R, Kishi T, Sunagawa K. Oxidative stress in the rostral ventrolateral medulla modulates excitatory and inhibitory inputs in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 30:97-106, 2012.
  18. Kishi T, Sunagawa K. Experimental Jet Lag Causes Sympathoexcitation via Oxidative Stress through AT1 Receptor in the Brain. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc2011:1969-1972, 2011
  19. Hosokawa K, Ishibashi-Ueda H, Kishi T, Nakanishi N, Kyotani S, Ogino H. Histological multiple recanalized lesion is critical element of outcome after pulmonary thromboendarterectomy. Int Heart J 52:377-381, 2011.
  20. Ogawa K, Hirooka Y, Kishi T, Sunagawa K. Brain AT1 receptor activates the sympathetic nervous system through toll-like receptor 4 in mice with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 58:543-549, 2011.
  21. Nakagaki T, Hirooka Y, Ito K, Kishi T, Hoka S, Sunagawa K. Role of angiotensin-(1-7) in rostral ventrolateral medulla in blood pressure regulation via sympathetic nerve activity in Wister-Kyoto and spontaneous hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 33:223-230, 2011
  22. Kishi T. Mevalonate pathway is a novel target of the treatment for cardiovascular diseases. Circ J 75:1318-1319, 2011
  23. Kishi T, Hirooka Y, Ogawa K, Konno S, Sunagawa K. Calorie restriction inhibits sympathetic nerve activity via anti-oxidant effect in the rostral ventrolateral medulla of obesity-induced hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 33:245-250, 2011
  24. Hirooka Y, Kishi T, Sakai K, Takeshita A, Sunagawa K. Imbalance of central nitric oxide and reactive oxygen species in the regulation of sympathetic activity and neural mechanismsm of hypertension. Am J Physiol 300:R818-R826, 2011
  25. Kishi T, Sunagawa K. Baroreflex sensitivity might predict responders to milrinone in patients with heart failure. Int Heart J 51:411-415, 2010.
  26. Kishi T, Hirooka Y. Sympatho-inhibitory effects of atorvastatin in hypertension. Circ J 74:2552-2553, 2010.
  27. Kishi T, Hirooka Y, Konno S, Ogawa K, Sunagawa K. Angiotensin II type 1 receptor-activated caspase-3 through ras/mitogen-activated protein kinase-extracellular signal-regulated kinase in the rostral ventrolateral medulla is involved in sympathoexcitation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension 55:291-297, 2010. 
  28. Kishi T, Hirooka Y, Konno S, Koga Y, Araki S, Sunagawa K. Sympathoinhibition induced by centrally administered atorvastatin is associated with alteration of NAD(P)H and Mn superoxide dismutase activity in rostral ventrolateral medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 55:184-190, 2010.
  29. Hirooka Y, Sagara Y, Kishi T, Sunagawa K. Oxidative stress and central cardiovascular regulation –pathogenesis of hypertension and therapeutic aspects. Circ J 74:827-835, 2010
  30. Kishi T, Hirooka Y, Konno S, Sunagawa K. Atorvastatin improves the impaired baroreflex control of stroke-prone spontaneously hypertensive rats through the anti-oxidant effect in the RVLM. Clin Exp Hypertens 31:698-704, 2009.
  31. Araki S, Hirooka Y, Kishi T, Yasukawa K, Utsumi H, Sunagawa K. Olmesartan reduces oxidative stress in the brain of stroke-prone spontaneously hypertensive rats assessed by an in vivo ESR method. Hypertens Res 32:1091-1096, 2009
  32. Kishi T, Yamada A, Okamatsu S, Sunagawa K. Atorvastatin might improve ventricular electrostability and decelerate the deterioration of renal function in patients with heart failure and diabetes mellitus. J Cardiol. 53:341-348, 2009.
  33. Kimura Y, Hirooka Y, Kishi T, Ito K, Sagara Y, Sunagawa K. Role of inducible nitric oxide synthase in rostral ventrolateral medulla in blood pressure regulation in spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens. 31:281-286, 2009.
  34. Kishi T, Hirooka Y, Konno S, Sunagawa K. Cilnidipine inhibits the sympathetic nerve activity and improves baroreflex sensitivity in patients with hypertension. Clin Exp Hypertens. 31;241-249, 2009.
  35. Konno S, Hirooka Y, Araki S, Koga Y, Kishi T, Sunagawa K. Azelnidipine inhibits the sympathetic nerve activity via antioxidant effects in the rostral ventrolateral medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol. 52:555-560, 2008.
  36. Koga Y, Hirooka Y, Araki S, Nozoe M, Sagara Y, Kishi T, Sunagawa K. High salt diet increases blood pressure via oxidative stress in the rostral ventrolateral medulla of spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res. 31:2075-2083, 2008.
  37. Kishi T, Hirooka Y, Shimokawa H, Takeshita A, Sunagawa K. Atorvastatin reduces oxidative stress in the rostral ventrolateral medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats.  Clin Exp Hypertens. 30:1-9, 2008.
  38. Nozoe M, Hirooka Y, Koga Y, Araki S, Konno S, Kishi T, Ide T, Sunagawa K. Mitochondria-derived reactive oxygen species mediates sympathoexcitation induced by angiotensin II in the rostral ventrolateral medulla. J Hypertens. 26:2176-2184, 2008.
  39. Nozoe M, Hirooka Y, Koga Y, Sagara Y, Kishi T, John FE, Sunagawa K. Inhibition of Rac1-Derived Reactive Oxygen Species in NTS Decreases Blood Pressure and Heart Rate in Stroke-Prone SHR. Hypertension. 50:62-68, 2007.
  40. Kishi T, Yamada A, Okamatsu S, Sunagawa K. Percutaneous coronary arterial thrombectomy for acute myocardial infarction reduces no-reflow phenomenon and protects against left ventricular remodeling related to the proximal left anterior descending and right coronary artery. Int Heart J. 48:287-303, 2007.
  41. Kishi T, Uchida T, Yasutsune T, Iwai T, Izumo A, Ohishi Y, Ohya M, Yamada A, Ando H, Okamatsu S. Case of isolated thoracic aortic aneurysm as a manifestation of undiscovered giant cell arteritis. Fukuoka acta medica 97:358-365, 2006.
  42. Sakai K, Hirooka Y, Shigematsu H, Kishi T, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A, Sunagawa H. Overexpression of eNOS in brain stem reduces enhanced sympathetic drive in mice with myocardial infarction. Am J Physiol. 289:H2159-H2166, 2005.
  43. Kishi T, Hirooka Y, Masumoto A, Inokuchi K, Ito K, Sakai K, Tagawa T, Shimokawa H, Takeshita A, Sunagawa K. Rho-Kinase Inhibitor Improves Increased Vascular Resistance and Impaired Vasodilation of Forearm in Patients with Heart Failure. Circulation. 111:2741-2747, 2005.
  44. Fukumoto Y, Matoba T, Ito A, Tanaka H, Kishi T, Hayashidani S, Abe K, Takeshita A, Shimokawa H. Acute vasodilator effects of a Rho-kinase inhibitor, fasudil, in patients with severe pulmonary hypertension. Heart. 91:391-392, 2005.
  45. Kishi T, Hirooka Y, Kimura Y, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A.  Increased reactive oxygen species in rostral ventrolateral medulla contribute to neural mechanisms of hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Circulation. 109:2357- 2362, 2004.
  46. Ito K, Hirooka Y, Kishi T, Kimura Y, Kaibuchi K, Shimokawa H, Takeshita A. Rho/Rho-kinase pathway in the brainstem contributes to hypertension caused by chronic nitric oxide synthase inhibition. Hypertension. 43:156-162, 2004.
  47. Hirooka Y, Kishi T, Sakai K, Shimokawa H, Takeshita A. Effect of overproduction of nitric oxide in the brain stem on the cardiovascular response in conscious rats. J Cardiovasc Pharmacol. 41:S119-26, 2003
  48. Hirooka Y, Sakai K, Kishi T, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A. Enhanced depressor response to endothelial nitric oxide synthase gene transfer into the nucleus tractus solitarii o spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res. 26:325-331, 2003.
  49. Ito K, Hirooka Y, Sakai K, Kishi T, Kaibuchi K, Shimokawa H, Takeshita A. Rho/Rho-kinese pathway in brain stem contributes to blood pressure regulation via sympathetic nervous system: possible involvement in neural mechanisms of hypertension. Circ Res. 92:1337-1343, 2003.
  50. Inokuchi K, Hirooka Y, Shimokawa H, Sakai K, Kishi T, Ito K, Kimura Y, Takeshita A.  Role of endothelial-derived hyperpolarizing factor in human forearm circulation. Hypertension. 42:919-924, 2003.
  51. Hirooka Y, Eshima K, Setoguchi S, Kishi T, Egashira K, Takeshita A. Vitamin C improves attenuated angiotensin II-induced endothelium-dependent vasodilation in human forearm vessels. Hypertens Res. 26:953-959, 2003.
  52. Hirooka Y, Shigematsu H, Kishi T, Kimura Y, Ueta Y, Takeshita A. Reduced nitric oxide synthase in the brain stem contributes to enhanced sympathetic drive in rats with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 42:S111-115, 2003.
  53. Kishi T, Hirooka Y, Kimura Y, Sakai K, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A.Overexpression of eNOS in the RVLM improves impaired baroreflex control of heart rate in SHRSP. Hypertension. 41:255-260, 2003.
  54. Kishi T, Hirooka Y, Mukai Y, Shimokawa H, Takeshita A. Atorvastatin causes depressor and sympathoinhibitory effects with upregulation of nitric oxide synthase in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 21:379-386, 2003.
  55. Kishi T, Hirooka Y, Ito K, Sakai K, Shimokawa H, Takeshita A. Cardiovascular effects of overexpression of endothelial nitric oxide synthase in the rostral ventrolateral medulla in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 39:264-268, 2002.
  56. Kishi T, Hirooka Y, Sakai K, Shigematsu H, Shimokawa H, Takeshita A. Overexpression of eNOS in the RVLM causes hypotension and bradycardia via GABA release. Hypertension. 38:896-901, 2001.
  57. Hirooka Y, Sakai K, Kishi T, Takeshita A. Adenovirus-mediated gene transfer into the NTS in conscious rats. A new approach to examining the central control of cardiovascular regulation. Ann N Y Acad Sci. 940:197-205, 2001.
研究資金獲得状況

平成24年度日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究(C)(主任)(H24-26)
  「慢性心不全における交感神経活動活性化機序としての脳内アストロサイト異常解明」

平成22年度文部科学研究費補助金 若手研究(B)(主任)(H22-23)
  「心不全の発症進展機序としての脳内グリア細胞異常の解明」

平成19年度文部科学研究費補助金 若手研究(B)(主任)(H19-H20)
  「ウェーブレット解析法を用いた重症心不全に対する新たな診断・治療法の 開発」

平成22年度科学技術総合推進費補助金健康研究成果の実用化加速のための研究・開発システム関連の隘路解消を支援するプログラム(分担)(H22-26)
  「迷走神経刺激による心不全治療の最適化」

平成23年度文部科学研究費補助金 基盤研究(S)(分担)(H23-27)
  「難治性心不全を克服するバイオニック自律神経制御システムの基盤研究」

平成24年度文部科学研究費補助金 基盤研究(B)(分担)(H24-28)
  「心不全発症・進展における交感神経活性化:新たな枠組みおよび制御機構の解明」

平成24年度文部科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究(分担)(H24-26)
  「肺高血圧から右心不全に至る新たな視点としての自律神経系の役割解明・ 制御機構の開発」

平成19年度文部科学研究費補助金 基盤研究(B)(分担)(H19-22)
  「メタボリック症候群における高血圧:交感神経系活性化の脳内機序解明及び治療法の開発」

平成13年度東洋紡百周年記念バイオテクノロジー短期研究助成

第2・6・8・10回バイエル臨床血管機能研究助成

2007年度バイエル循環器病研究助成

成人病の病因・病態の解明に関する研究会研究助成

国立循環器病センター循環器病研究委託費新規研究(H19-H21)
  「原発性肺高血圧症の成因及び肺血管リモデリングに関する研究」

2009年度武田科学振興財団医学系研究奨励(生活習慣病)

第23回金原一郎記念医学医療振興財団研究交流助成金

2010年度アクテリオンアカデミアプライズ

Banyu Foundation Research Grant 2012(循環器分野)

平成24年度持田記念研究助成


評議員・研究班員

日本循環制御医学会(評議員)
日本心脈管作動物質学会(評議員)
国際心臓研究学会日本部会(評議員)
日本心不全学会(評議員)

「肺静脈閉塞症についての病理病態解明と診断基準確立のための研究」班員
「原発性肺高血圧症の成因及び肺血管リモデリングに関する研究」班員


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