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血管分子機能研究室

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主要なテーマと関連論文


  1. アンジオテンシンIIの血管作用の分子機構とアンジオテンシンII受容体の発現調節機構についての研究。
  2. 血管の老化や炎症の制御に関する研究。
  3. 低酸素シグナルが炎症・血管新生に果たす役割に関する研究。

1. アンジオテンシンII受容体の発現調節と信号伝達機構

(1)アンジオテンシンIIタイプ1受容体の発現調節機構

アンジオテンシンIIの受容体にはタイプ1受容体(AT1)とタイプ2受容体(AT2)が知られており、共に7回膜貫通型の受容体です。AT1は生体において心血管系を中心に広く発現していますが、AT2は主に胎児期に発現しています。現在AT1の発現調節について研究を行っています。面白いことに、動脈硬化を抑制するとされる、多くの生理活性物質(一酸化窒素やレチノイン酸)や薬剤(スタチンなど)がAT1の発現を抑制することがわかりました。

関連業績
  1. Miyazaki R, Ichiki T, Hashimoto T, Inanaga K, Imayama I, Sadoshima J, Sunagawa K.SIRT1, a Longevity Gene, Downregulates Angiotensin II Type 1 Receptor Expression in Vascular Smooth Muscle Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:1263-1269.
  2. Imayama I, Ichiki T, Patton D, Inanaga K, Miyazaki R, Ohtsubo H, Tian Q, Yano K, Sunagawa K. Liver X Receptor Activator Downregulates Angiotensin II Type 1 Receptor Expression through Dephosphorylation of Sp1. Hypertension. 2008; 51: 1631-1636.
  3. Imayama I, Ichiki T, Inanaga K, Ohtsubo H, Fukuyama K, Ono H, Hashiguchi Y, Sunagawa K. Telmisartan downregulates angiotensin II type 1 receptor through activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Cardiovasc Res. 2006 ;72:184-90.
  4. Fukuyama K, Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, IIno N, Masuda S, Ishibashi M, Egashira K, Shimokawa H, Hirano K, Kanaide H, Takeshita A. Downregulation of Vascular Angiotensin II Type 1 Receptor by Thyroid Hormone. Hypertension. 2003 ; 41:598-603.
  5. Ichiki T, Takeda T, Tokunou T, IIno N, Egashira K, Shimokawa H, Hirano K, Kanaide H, Takeshita A. Downregulation of Angiotensin II Type 1 Receptor by Hydrophobic HMG CoA Reductase Inhibitors in Vascular Smooth Muscle Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:1896-1901.
  6. Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, Funakoshi Y, Ito K, IIno N, Takeshita A. Reactive oxygen species-mediated homologous downregulation of angiotensin II type 1 receptor mRNA by angiotensin II. Hypertension. 2001 ;37(2 Part 2):535-540.
  7. Takeda K, Ichiki T, Tokunou T, Funakoshi Y, IIno N, Hirano K, Kanaide H, Takeshita A. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators downregulate angiotensin II type 1 receptor in vascular smooth muscle cells. Circulation. 2000 ;102:1834-1839.
  8. Katoh M, Egashira K, Usui M, Ichiki T, Tomita H, Shimokawa H, Rakugi H, Takeshita A. Cardiac angiotensin II receptors are upregulated by long-term inhibition of nitric oxide synthesis in rats. Circ Res. 1998 ;83:743-751.
  9. Ichiki T, Usui M, Kato M, Funakoshi Y, Ito K, Egashira K, Takeshita A. Downregulation of angiotensin II type 1 receptor gene transcription by nitric oxide. Hypertension. 1998;31:342-348.

(2)アンジオテンシンIIの信号伝達機構―血管におけるcAMP response element binding protein (CREB)の役割。

近年の多くの研究はアンジオテンシンIIが動脈硬化を促進させることを示しています。私たちは、アンジオテンシンIIが血管平滑筋細胞に作用し、インターロイキン6やMonocyte Chemoattractatn Protein-1の発現を誘導し血管での炎症や細胞浸潤を促進することを報告してきました。インターロイキン6遺伝子プロモーターの解析の結果、アンジオテンシンIIがCREBと呼ばれる核転写調節因子を活性化することがインターロイキン6の誘導に重要であることを報告しました。これまでの研究により平滑筋細胞のCREBの活性化に関して

  1. アンジオテンシンIIやトロンビン、PGF2aなどの7回膜貫通型受容体の刺激はERKとp38MAPKを介してCREBを活性化する。
  2. Tumor necrosis factor aはp38MAPKを介してCREBを活性化する。

こと等が明らかになりました。

アンジオテンシン||受容体の発現調節と信号伝達経路および転写因子に関する研究

Dominant negative CREBを発現するアデノウイルスを用いることにより、CREBの平滑筋細胞における機能について検討したところ、CREBは平滑筋細胞の

  1. 肥大と増殖(下図参照)
  2. アポトーシス抑制
  3. 遊走
  4. 接着因子の発現

などに関わることを明らかにしました。

また、血管におけるCREBの機能が甲状腺ホルモンによって抑制されることを報告しています。

CREBファミリーに属する抑制型の転写因子であるinducible cAMP early repressor (ICER)が血管において誘導され、血管病変を縮小させることを報告しました。

今後は、血管におけるCREBの機能や発現を制御する方法を開発し、動脈硬化の治療に応用できないかを検討して行く予定です。

関連業績
  1. Ohtsubo H, , Ichiki T, Miyazaki R, Inanaga K, Imayama I, Hashiguchi Y, Sadoshima J, Sunagawa K. Inducible cAMP Early Repressor Inhibits Growth of Vascular Smooth Muscle Cell. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27: 1549-1555.
  2. Fukuyama K, Ichiki T, Imayama I, Ohtsubo H, Ono H, Hashiguchi Y, Takeshita A, Sunagawa K. Thyroid hormone inhibits vascular remodeling through suppression of cAMP response element binding protein activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006 ;26:2049-55.
  3. Ono H, Ichiki T, Fukuyama K, IIno N, Masuda S, Egashira K, Takeshita A. cAMP-response Element-binding Protein Mediates TNFa−induced Migration of Vascular Smooth Muscle Cells.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24:1634-1639.
  4. Tokunou T, Shibata R, Kai H, Ichiki T, Morisaki T, Fukuyama K, Ono H, IIno N, Masuda S, Shimokawa H, Egashira K, Imaizumi T, Takeshita A.  Apoptosis induced by inhibition of camp response element binding protein in vascular smooth muscle cells. Circulation. 2003;108:1246-1252.
  5. Ichiki T, Tokunou T, Fukuyama K, IIno N, Masuda S, Takeshita A. cAMP response element binding protein mediates reactive oxygen species-induced c-fos expression. Hypertension. 2003; 42:177-183.
  6. Funakoshi Y, Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, IIno N, Takeshita A. Critical role of cAMP response element-binding protein (CREB) for angiotensin II-induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 2002;277:18710-18717.
  7. Tokunou T, Ichiki T, Takeda T, Funakoshi Y, IIno N, Takeshita A. cAMP response element binding protein (CREB) mediates thrombin-induced proliferation of vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21:1764-1769.
  8. Funakoshi Y, Ichiki T, Ito K, Takeshita A. Induction of interleukin-6 expression by angiotensin II in rat vascular smooth muscle cells. Hypertension. 1999;34:118-125.

  1. アンジオテンシンIIの血管作用の分子機構とアンジオテンシンII受容体の発現調節機構についての研究。
  2. 血管の老化や炎症の制御に関する研究。
  3. 低酸素シグナルが炎症・血管新生に果たす役割に関する研究。

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