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教室について

血管分子病態医学・トランスレーショナルリサーチ研究室

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主要なテーマと関連論文


  1. 抗炎症(抗MCP-1、抗NF-κB)療法による難治性循環器疾患のトランスレーショナルリサーチ
  2. ナノ医工学融合による先端ナノ医療の創製と臨床応用

1. 抗炎症(抗MCP-1、抗NF-κB)療法による難治性循環器疾患のトランスレーショナルリサーチ


私達は、これまでの研究成果を基盤にして動脈硬化性疾患の分子病態において「炎症」が中心的役割を果たすという仮説を立て、その検証に努めてきました。


変異型MCP-1(7ND)遺伝子導入による抗MCP-1遺伝子治療戦略 その結果、単球・マクロファージのケモカインであるmonocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)が鍵となる分子で有ることが分かりました。MCP-1の機能抑制(抗MCP-1遺伝子治療)やMCP-1の発現抑制(NF-κB抑制、ARBやスタチン、カルシウム拮抗薬による血管保護etc)によって炎症が抑制され、動脈硬化性疾患(再狭窄、プラーク不安定化)や高血圧性リモデリングが抑制されることが分かってきました。

抗MCP-1遺伝子治療による再狭窄・動脈硬化の抑制 再狭窄・動脈硬化の分子機構におけるMCP-1の中心的役割(炎症仮説の証明)

Monocyte Chemoattractant Protein-1(MCP-1)の分子病態的意義さらに、MCP-1は単なるケモカインとして働くだけでなく、心血管病態から臓器不全の形成に重要な役割を果たすことが分かってきました。すなわち、白血球以外の様々な細胞(内皮、平滑筋、線維芽細胞、心筋、脂肪細胞、ガン細胞、中枢神経細胞など)にもMCP-1受容体が存在し機能していること、 MCP-1の過剰発現が臓器線維化、腫瘍血管新生、心不全、虚血・再灌流、移植後動脈硬化をもたらすこと、その抑制が病態の発生進行を遅らせることが、ことが明らかになりました。また、MCP-1が心血管病態・臓器不全の臨床バイオマーカーになることも多くの施設から報告されました。
そこで私達は、第二の目標として「MCP-1 の機能を効果的かつ安全な方法で抑制することが新しいコンセプトに基づく画期的次世代医療になる」と考えました。そのために、2つの方法を創案しました。一つがMCP-1 のdominant-negative 抑制因子として働く変異型 MCP-1(7ND)であり、もう一つがMCP-1を含む重要な炎症性サイトカインの発現を制御する重要な転写因子Nuclear factor-κB(NF-κB)を抑制するNF-κBデコイです。詳細は省きますが、これらの抗炎症治療戦略によって心血管病態・臓器不全が効果的に抑制されることを明らかにしてきました。
http://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/faculty2_j.cgi?ID=K001970


また、安全性試験を行い7ND遺伝子治療とNF-κBデコイは臨床で問題となる毒性が生じないことも報告しました(厚生労働科研報告書など)。これらの基盤研究成果の臨床応用を促進するために、遺伝子治療の臨床試験申請やNF-κBデコイ冠動脈壁投与の臨床試験などを実施してきました。

先端医療開発の一環として、閉塞性動脈硬化症による重症下肢虚血に対する末梢血内皮前駆細胞療法を世界で最初に実施し、その有用性を明らかにしました(第二外科、旧輸血部との共同研究)。虚血性心疾患による重症心筋虚血患者に対する同様の細胞療法を実施しました。閉塞性動脈硬化症ならびに冠動脈狭窄・閉塞病変に対するエキシマレーザー血管形成術の実行可能性試験を開始しました。http://www.med.kyushu-u.ac.jp/cardiol/

トランスレーショナルリサーチ(基礎研究成果の臨床応用推進=臨床橋渡し研究)の重要性

がん、心疾患、脳血管疾患をはじめとする難治疾病の克服につながる画期的な医薬品、医療機器等の開発は、国民の保険医水準の向上に寄与するのみならず、国際社会においても大きな役割を果たす。そのためには、実用化に向けた技術開発が必要であり、その基盤となる基礎的研究は益々その重要性を増している。

我が国の先端医科学研究分野において今後の医療を変革することが期待される新しいコンセプト・技術の成果(トランスレーショナルリサーチの基盤となる基礎研究成果)が上がってきているが、その成果を実用化する取り組みが我が国では極端に乏しいことが指摘されている。日本においては、製薬企業の研究費は治験等の実用化直前の研究に偏り、基礎研究成果の実用化可能性を確かめる研究へは投資が少ないのが実態である。また、医療機器開発においては研究開発体制を自社でマネージメントする体制を有していない企業が殆どである。

したがって、保健医療水準の向上に役立つ画期的な医薬品、医療機器等の開発に結びつく可能性のある基盤研究であって、特許等の知的資産形成に資する基礎研究が国策として推進されている。 例えば、新しい作用機序やコンセプトに基づく画期的医薬品あるいは医療機器の開発(遺伝子治療、ナノ医療、分子イメージング)を目指す研究がトランスレーショナルリサーチである。

日本初世界標準の医療技術、医療機器が創製され世界に普及すれば、早期社会復帰を実現する高効果・低副作用の低侵襲医療、生命予後改善などの達成が期待できる。国際競争力を有する「世界標準」医療の誕生によって、新しい医療産業がもたらされ雇用が創出できることから、我が国産業の競争力強化への貢献も極めて大きい。

トランスレーショナルリサーチの基盤となる基礎研究成果とは・・・治療技術や診断技術等として医療現場において実用化できる可能性があり、研究者が出願している薬物又は先端的医療技術等の基本特許が活用できるもの。

トランスレーショナルリサーチの到達目標である臨床応用(実用化)とは・・・有用な医薬品・医療技術等を提供する機会を増加させるため、探索的な臨床研究、先端医療技術の臨床周辺技術に関する研究。

関連業績(2000年以降で主なもの)
  1. Usui M, Egashira K, Tomita H, Koyanagi M, Katoh M, Shimokawa H, Takeya M, Yoshimura T, Takeshita A: Important role of local angiotensin II activity mediated via type 1 receptor in the pathogenesis of cardiovascular inflammatory changes induced by blockade of nitric oxide synthesis. Circulation 2000; 101(3): 305-310.
  2. Koyanagi M, Egashira K, Kitamoto S, Ni W, Shimokawa H, Takeya M, Yoshimura T, Takeshita A: Role of monocyte chemoattractant protein-1 in cardiovascular remodeling induced by chronic blockade of nitric oxide synthesis in rats. Circulation 2000; 102(18): 2243-2248.
  3. Kitamoto S, Egashira K, Kataoka C, Koyanagi M, Katoh M, Shimokawa H, Morishita R, Kaneda Y, Sueishi K, Takeshita A: Increased activity of nuclear factor kB participates to cardiovascular remodeling induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis in rats. Circulation 2000; 102(7): 806-812.
  4. Egashira K, Koyanagi M, Kitamoto S, Ni W, Kataoka C, Morishita R, Kaneda Y, Nishida K, Sueishi K, Takeshita A: Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy inhibits vascular remodeling in ratsvlockade of MCP-1 activity following intramuscular transfer of a mutant gene inhibits vascular remodeling induced by chronic blockade of NO synthesis. FASEB J 2000; 14(13): 1974-1978.
  5. 江頭健輔:炎症制御による血管病の遺伝子治療. 血管医学 2000;1(2):47-54
  6. 江頭健輔:血管医学研究の現在と未来. 血管医学 2000;1:51-58
  7. Ni WH, Egashira K, Kitamoto S, Kataoka C, Koyanagi M, Inoue S, Imaizumi K, Akiyama C, Nishida K, Takeshita A: New Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 Gene Therapy Inhibits Atherosclerosis in ApoE-knockout Mice. Circulation 2001; 103(16): 2096-2101.
  8. 江頭健輔他:抗MCP-1遺伝子治療の安全性をカニクイザルで確認. 日経バイオテク 2001;1月号:6
  9. Egashira K, Zhao QW, Kataoka C, Ohtani K, Usui M, Charo IF, Nishida K, Inoue S, Katoh M, Ichiki T, Takeshita A: Importance of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Pathway in Neointimal Hyperplasia After Peri-arterial Injury in Mice and Monkeys. Circulation Research 2002; 90:1167-1172.
  10. Usui M, Egashira K, Ohtani K, Kataoka C, Ishibashi M, Hiasa K, Katoh M, Zhao QW, Kitamoto S, Takeshita A: Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 Gene Therapy Inhibits Restenotic Changes (Neointimal Hyperplasia) After Balloon Injury in Rats and Monkeys. FASEB J 2002; 16(13): 1838-1840.
  11. Monkeys. FASEB J 2002; 16(13): 1838-1840.
  12. Inoue S, Egashira K, Ni WH, Kitamoto S, Usui M, Otani K, Ishibashi M, Hiasa K, Nishida K Takeshita A: Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 Gene Therapy Limits Progression and Destabilization of Established Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Knockout Mice. Circulation 2002; 106:2700-2706.
  13. 江頭健輔:抗MCP-1遺伝子治療で再狭窄や動脈硬化抑制に新たな戦略を循環器科医師向けのニューズレター エビデンス 日経メディカル開発 2002;Jun
  14. 北本史朗, 江頭健輔:冠インターベンション後再狭窄に対する遺伝子治療. Bio Clinica 臨時増刊号 2002;17(7): 48-53
  15. 江頭健輔, 北本史朗:血管疾患 -抗MCP-1遺伝子治療法- 医学のあゆみ 2002;203(5):349-355
  16. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Ikeuchi M, Matsusaka H, Suematsu N, Wen J, Egashira K, Takeshita A: Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation 2003; 108:2134-2140.
  17. 北本史朗, 江頭健輔:血管再狭窄に対する抗MCP-1遺伝子治療法. 循環器科 2003;53(5):400-406
  18. 北本史朗, 江頭健輔:炎症性疾患に効果のある遺伝子治療 -抗MCP-1遺伝子治療戦略- BIO INDUSTRY 2003;20(10):44-53
  19. Ni W, Kitamoto S, Ishibashi M, Usui M, Inoue S, Hiasa K, Zhao Q, Nishida K, Takeshita A Egashira K: Monocyte Chemoattractant Protein-1 is an essential inflammatory mediator in angiotensin II-induced progression of established atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. Arterioscl Throm Vas Biol 2004;24:534-539.
  20. Ohtani K, Egashira K, Usui M, Ishibashi M, Hiasa K-I, Zhao Q, Aoki M, Kaneda Y, Morishita R, Takeshita A: Inhibition of neointimal hyperplasia after balloon injury by cis-element decoy' of early growth response gene-1 in hypercholesterolemic rabbits. Gene Ther. 2004; 11(2): 126-132.
  21. Wada T, Furuichi K, Sakai N, Iwata Y, Kitagawa K, Ishida Y, Kondo T, Hiroyuki H, Ishiwata Y, Mukaida N, Tomosugi N,Matsushima K, Egashira K, Yokoyama H: Gene therapy via blockade of MCP-1 for renal fibrosis. J Am Soc Nephrol 2004; 15(4): 940-948.
  22. Ohtani K, Usui M, Nakano K, Kohjimoto Y, Kitajima S, Hirouchi Y, Li X, Kitamoto S, Takeshita A, Egashira K.: Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 Gene Therapy Reduces Experimental In-Stent Restenosis in Hypercholesterolemic Rabbits and Monkeys. Gene Therapy 2004:11:1273-1282.
  23. Inoshima I, Kuwano K, Hamada N, Hagimoto N, Yoshimi M, Maeyama T, Takeshita A, Kitamoto S, Egashira K, Hara N: Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates pulmonary fibrosis in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286(5): L1038-1044.
  24. Kitamoto S,Nakano k, Hirouchi Y, Kohjimoto Y, Kitajima S, Usui M, Inoue S, Egashira K: Cholesterol-Lowering Independent Regression and Stabilization of Atherosclerotic Lesions by Pravastatin and by Antimonocyte Chemoattractant Protein-1 Therapy in Nonhuman Primates. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24:1522-1528.
  25. Saiura A, Sata M, Hiasa K, Kitamoto S, Washida M, Egashira K, Nagai R, Makuuchi M: Antimonocyte Chemoattractant Protein-1 Gene Therapy Attenuates Graft Vasculopathy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 ; 24: 1886-1890.
  26. Shimizu S, Nakashima H, Masutani K, Inoue K, Miyake K, Akahoshi M, Tanaka Y, Egashira K, Hirakata H, Otsuka T, Harada M: Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates nephritis in MRL/lpr mice. Rheumatology 2004; 43(9): 1121-1128.
  27. Suzuki J, Ito H, Inoue s, Gotoh R, Morishita R, Egashira K, Isobe M: Initial clinical cases of the use of a NF-κB decoy at the site of coronary stenting for the prevention of restenosis. Circulation J 2004; 68 (3): 270-271
  28. Tsuruta S, Nakamuta M, Enjoji M, Katoh K, Hiasa K, Egashira K, Nawata H: Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy prevents dimethylnitrosamine-induced hepatic fibrosis in rats. Int J Mol Med. 2004; 14(5): 837-842.
  29. Kumai Y, Ooboshi H, Takada J, Kamouchi M, Kitazono T, Egashira K, Ibayashi S, Iida M: Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy protects against focal brain ischemia in hypertensive rats. J Cereb Blood Flow Metab. 2004;24(12): 1359-1368.
  30. 江頭健輔:血管医学の新展開 -ニューパラダイムの構築から治療開発へ- 羊土社 実験医学 2004;22(8):84(1106)-88(1110)
  31. 北本史朗, 江頭健輔:動脈硬化・再狭窄の機序におけるMCP-1の役割-炎症仮説の証明 羊土社 実験医学 2004;22(8):89(1111)-95(1117)
  32. Goser S, Ottl R, Brodner A, Dengler TJ, Egashira K, Katus and Kaya Z. Critical Role for MCP-1 and MIP-1a in Induction of Experimental Autoimmune Myocarditis (EAM) and Effective Anti-MCP-1 Gene Therapy. Circulation 2005; 112: 3400 - 3407.
  33. Zhao HF, Ito T, Gibo J, Kawabe K, Oono T, Kaku T, Arita Y, Zhao QW, Usui M, Egashira K, Nawata H. Anti-monocyte chemoattractant protein 1 gene therapy attenuates experimental chronic pancreatitis induced by dibutyltin dichloride in rats. Gut. 2005; 54(12): 1759-1767.
  34. 江頭健輔:抗炎症による再狭窄予防対策-遺伝子溶出ステントによる次世代血管内医療システムの開発- 2005;日本循環器学会専門医誌 循環器専門医13(2):289-296
  35. Schepers A, Eefting D, Bonta PI, Grimbergen JM, de VVries MR, vanWeel V, de Vries CJ, Egashira K, van Bockel JH, Quax PH: Anti-MCP-1 gene Therapy inhibits vascular smooth muscle cells proliferation and attenuates vein graft thickening both in citro and in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006; 26(9): 2063-9.
  36. Kanda H, Tateya S, Tamori Y, Kotani K, Hiasa K, Kitazawa R, Kitazawa S, Miyachi H, Maeda S, Egashira K, Kasuga M: MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J Clin Invest. 2006; 116(6): 1494-505.
  37. Ohtani K, Egashira K, Nakano K, Zhao G, Funakoshi K, Ihara Y, Sunagawa K: Stent-based local delivery of nuclear factor-kB decoy attenuates in-stent restenosis in hypercholesterolemic rabbits. Circulation 2006; 114(25):2773-2779.
  38. 船越公太, 江頭健輔:ステント内再狭窄(動脈硬化の病態基盤)循環器科 2006;59(3):147-153
  39. Takewaki H, Egashira K, Kimura S, Nishida T, Morita S, Tominaga R: Blockade of Monocyte Chemoattractant Protein-1 by Adenoviral Gene Transfer Inhibits Experimental Vein Graft Neointimal Formation. J Vasc Surg. 2007; 45: 1236-43.

 


  1. 抗炎症(抗MCP-1、抗NF-κB)療法による難治性循環器疾患のトランスレーショナルリサーチ
  2. ナノ医工学融合による先端ナノ医療の創製と臨床応用

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