研究の内容と成果

本研究では、上皮間葉転換ががん細胞の脂質代謝および薬剤耐性に与える影響を明らかにするため、腎がん細胞をはじめとする培養細胞モデルを用いて、上皮間葉転換誘導下での脂質組成変化とその機能的帰結を詳細に解析しました。

まず、上皮間葉転換を誘導する転写因子 Snail を発現させたがん細胞において、細胞膜脂質の組成を網羅的に解析したところ、スフィンゴミエリン量が顕著に低下していることがわかりました。この変化は、転写因子 Snail によって、極長鎖脂肪酸型スフィンゴミエリン (VLCFA-SM) の合成に関与する酵素 ELOVL7 および CERS3 の発現が抑制されることに起因していました (参考図1)。一方で、細胞内のコレステロール総量には大きな変化が認められませんでした。以上のことから、結果として細胞膜におけるコレステロール/スフィンゴミエリン比が上昇していることが明らかになりました。

研究グループは次に、この脂質バランスの変化が何をもたらすかについて調べ、以下のことを明らかにしました。コレステロール/スフィンゴミエリン比の上昇は、細胞膜の秩序性を低下させ、スフィンゴミエリンとの相互作用を介して膜に結合・集積していたコレステロールは細胞膜に保持されなくなり、結果として、遊離コレステロールの増加を引き起こします。すると、遊離コレステロールは細胞膜から細胞内へと取り込まれ、細胞内のコレステロール代謝センサーである核内受容体 LXR が活性化されます。その結果、コレステロール排出トランスポーターである ABCA1 の発現が誘導され、抗がん剤が細胞外へ排出されやすい状態が形成されるということがわかりました (参考図2)。

実際に、Snail を発現したがん細胞では、複数の抗がん剤に対して感受性が低下しており、ABCA1 の機能を抑制すると薬剤感受性が回復することを確認しました。これらの結果から、上皮間葉転換による薬剤耐性は、特定の耐性遺伝子の直接的な誘導ではなく、脂質代謝バランスの破綻に対する適応応答として二次的に生じることが明らかになりました。

さらに研究グループは、Snail 陽性がん細胞が、増加した遊離コレステロールの毒性を回避するため、コレステロールをエステル化して脂肪滴*2に蓄積する経路にも強く依存していることに着目しました。この反応を担う酵素 ACAT を阻害すると、Snail を発現するがん細胞では選択的に細胞増殖が抑制され、上皮間葉転換を起こしていない細胞には比較的影響が少ないことがわかりました。さらに、Snail 陽性腎がん細胞をマウスに移植した腫瘍モデルにおいても、ACAT 阻害によって腫瘍の成長が有意に抑制されることを確認しました。これらの結果は、上皮間葉転換を起こしたがん細胞が、脂質代謝の特定の経路に依存せざるを得ない「脆弱な状態」にあることを示しています。

本研究は、上皮間葉転換が細胞の形態や運動性を変化させるだけでなく、細胞膜脂質バランスを破綻させることで薬剤排出機構を活性化し、結果として化学治療抵抗性を誘導するという一連の分子機構を明らかにしました (参考図3)。これは、これまで未解明であった上皮間葉転換と薬剤耐性を結びつける分子機構に対し、脂質代謝という新しい視点から答えを提示するものです。